Denti che si auto riparano con un farmaco anti-Alzheimer. Diremo addio al dentista?

Da oggi potrete finalmente dire addio al dentista, visto che recentemente è stato scoperto un nuovo metodo per stimolare il rinnovamento delle cellule staminali della polpa del dente usando un farmaco anti-Alzheimer. Si tratta di una grande novità, presentata da un gruppo di ricercatori del King’s College di Londra e pubblicato su Scientific Reports, secondo i quali esisterebbe un nuovo metodo utile per stimolare il rinnovamento delle cellule staminali della polpa del dente e questo metodo arriverebbe da un farmaco anti-Alzheimer. “Oggi quando si vuole rimediare alla dentina distrutta dalla carie, si usano paste inorganiche basate su calcio o composti minerali del silicio: ma siccome sono materiali che non si degradano nel tempo, rimangono nel dente e ostacolano la ricrescita naturale della dentina“, è questo quanto spiegato da Paul Sharpe, ovvero il docente al dipartimento di sviluppo craniofacciale e biologia staminale del King’s College nonché l’autore principale dello studio in questione. Lo stesso ha aggiunto di aver, insieme agli altri ricercatori, sperimentato un nuovo sistema “biologico”, basato su un tessuto spugnoso di collagene biodegradabile noto come Kolspon, e utilizzato già clinicamente e dunque considerato sicuro, che contiene piccole dosi di un farmaco che a contatto con le cellule staminali mesenchimali del dente, fa incrementare nettamente la produzione di dentina.

Tale collagene, che abbiano detto essere spugnoso e biodegradabile, si restringe via via facendo spazio alla nuova, naturale dentina. Il nuovo sistema biologico per la prima volta mostra come è possibile stimolare tramite una molecola la naturale ricostruzione del dente. Stiamo parlando nello specifico del farmaco Tideglusib, noto come inibitore dell’enzima GSK-3, il quale pare riduca l’attività dell’enzima in questione, cruciale per la formazione delle placche di proteine amiloidi associate all’Alzheimer. I ricercatori, hanno effettuato una sperimentazione sul campo e nello specifico nel test pare abbiano applicato la molecola nei denti attraverso spugne biodegradabili di colla biologica, ovvero collagene; una volta imbevute della molecola, le spugne sono state inserite nella cavità da riparare, dove è stato liberato il farmaco che ha stimolato le staminali che producono la dentina, riparando così il dente in un periodo di tempo compreso tra le 4 e le 6 settimane.

Ritornando al farmaco in question ovvero lo Tideglusib, Sharpe ha aggiunto: “Tra i suoi vari effetti, questo farmaco ha anche quello di potenziare e moltiplicare il naturale segnale di ricostruzione della dentina che l’organismo – attraverso un sistema di segnali noti come Wnt – manda alle cellule staminali non appena ci spezziamo un dente .I segnali Wnt sono gli stessi che guidano in modo appropriato, negli embrioni, la formazione dei tessuti ossei. Negli esperimenti condotti finora non abbiamo trovato alcun effetto collaterale: a differenza di altri studi ed esperimenti con le staminali, noi non trapiantiamo nuove staminali: facciamo soltanto lavorare meglio e più rapidamente quelle che già si trovano nel dente”, ha aggiunto ancora Sharpe. 

I denti sono formati da tessuti per lo più mineralizzati, impiantati nella cavità ossea dell’alveolo. La parte interna, radice, è distinguibile da quella esterna, corona, grazie ad una linea di separazione, detta colletto. La corona è rivestita dallo smalto, quasi esclusivamente minerale (fosfati di calcio). Sotto lo smalto vi è la dentina, detta anche avorio, che a livello del colletto e della radice è rivestita da un altro tessuto duro, il cemento che ancora il dente ai legamenti alveolari. All’interno di questi strati vi è la camera pulpare, che contiene vasi sanguigni e nervi, cellule connettivali e vasi linfatici. La polpa è separata dalla parete della camera da uno strato di cellule che producono la dentina e occupa sia l’interno della corona che della radice al cui apice sbocca il canale che permette il passaggio dei vasi e delle fibre nervose dalla cavità pulpare alla regione alveolare. Sezione schematica di un dente Il dente è ancorato all’osso alveolare attraverso uno strato di cemento e una serie di fibre, per lo più di collagene, che, grazie ad una relativa elasticità, permettono un certo movimento all’interno dell’alveolo. La radice e l’osso circostante sono ricoperti dal tessuto delle gengive.

Forma e dimensioni dei denti, controllati da fattori genetici distinti, sono le variazioni osservate più frequentemente. Va detto comunque che esiste una differenza tra sessi per quel che riguarda le dimensioni. Il dimorfismo sessuale è più evidente soprattutto per i canini ed i molari, più grossi nel maschio che non nella femmina. Ciò è indice di un forte controllo genetico, ma le dimensioni dei denti derivano anche dall’ambiente: se l’ereditarietà è coinvolta nell’80-90 % dello sviluppo, i fattori ambientali vi influiscono per il 10-20 %. Maggiori sono gli elementi esterni di stress, maggiore sarà il ruolo dell’ambiente nello sviluppo. In particolare le dimensioni possono risultare minori in seguito a allo stato di salute e di nutrizione della madre. L’eruzione invece risente maggiormante di malnutrizione e malattie. I germi dentali si formano ben prima della nascita, in incavi dell’osso alveolare. In esse inizia la mineralizzazione dello smalto ad opera di ameloblasti, cellule di tipo epiteliale (epitelio modificati). La dentina è invece formata dagli odontoblasti attraverso l’odontogenesi. Prima che i denti decidui vengano persi per essere poi rimpiazzati dai permanenti, le loro radici vengono riassorbite dagli osteoclasti.

Una volta erotti, i denti cominciano ad usurarsi in seguito alla masticazione. Se poi il dente viene perso in vita, l’alveolo che lo conteneva tende a ridursi progressivamente fino al completo riassorbimento. Nella bocca si distingue un’arcata superiore, o mascellare, un’arcata inferiore, o mandibolare. Da qui la distinzione in denti mascellari, o superiori, e mandibolari, o inferiori. Inoltre rispetto al piano sagittale mediano, i denti sono distinti in incisivi, canini , premolari  e molari. Gli incisivi ed i canini sono anche detti denti “anteriori” o “ad una cuspide”, al contrario di premolari e molari chiamati “posteriori” o “a più cuspidi” dal numero di “punte” che presentano. Nell’uomo vi sono due dentizioni, quella decidua e quella permanente: la prima interessa i primi anni di vita dell’individuo ed è costituita da 20 denti, la seconda compare successivamente ed è formata da 32 denti. Infatti la dentizione decidua è destinata ad essere gradualmente sostituita da quella permanente. Alla nascita non è visibile alcun dente, ma i primi denti decidui compaiono già durante il primo anno di vita, la maggior parte dei permanenti entri i primi dieci anni anche se esiste una certa variabilità al riguardo. La dentizione decidua presenta venti denti, anziché trentadue come nella permanente: se vi sono in entrambe quattro incisivi e due canini per arcata, nella decidua vi sono solo quattro molari anziché sei, e non vi sono i premolari che, nella dentizione permanente, sono quattro per arcata. Tuttavia bisogna sottolineare che i terzi molari (detti denti del giudizio) a volte hanno dimensioni ridotte, oppure mancano del tutto. I denti decidui sono più piccoli dei permanenti e lo smalto è meno mineralizzato (per cui si usurano più facilmente) e più chiaro le radici sono più piccole e sottili.

Nella cavità orale vivono diversi tipi di organismi, tra cui batteri e lieviti, ma anche protozoi e virus. Essi colonizzano la superficie dei tessuti molli, la saliva e i denti. Le condizioni di sviluppo di una colonia sono legate a caratteristiche fisicochimiche quali presenza di ossigeno, pH, detersione salivare, temperatura e risposta immunitaria dell’ospite. Vi influiscono pure la quantità e il tipo di nutrienti che vi si depositano, nonché la competizione fra i microrganismi. Queste condizioni variano in periodi più o meno lunghi, che possono andare da alcune ore ad anni, e sono differenti nelle diverse parti della bocca e del cibo ingerito. Infatti i batteri, metabolizzando le proteine, producono sostanze alcaline, mentre metabolizzando gli zuccheri producono acido lattico. In questo modo il pH della placca varia durante il giorno, alternando periodi di basicità a condizioni di acidità. I carboidrati sono metabolizzati più rapidamente delle proteine, producendo un pH che può aggirarsi intorno a quattro soprattutto se la dieta è ricca di zuccheri. La cavità orale viene colonizzata a poche ore dalla nascita.

La principale fonte di infezione non è tanto l’aria, quanto la madre con l’allattamento (miceti e lattobacilli per lo più). Quando poi i denti erompono si assiste alla colonizzazione da parte di batteri diversi dai precedenti, tra cui Streptococchi che possono formare colonie in tutto il cavo orale, perché producono una sostanza bioadesiva polisaccaridica con cui si attaccano alla superficie dentale o ad altri batteri. Tutto ciò forma la placca dentale. Bisogna sottolineare che la placca, di per sè, non è una patologia, ma è una condizione che favorisce l’insorgenza di altre malattie. È facile intuire quindi come la dieta sia importante per la crescita della placca. Attualmente è la malattia più diffusa tra il genere umano è la carie, tanto che nella sola popolazione europea raggiunge frequenze pari all’80-95%. Del resto la carie è una malattia presente fin da prima della comparsa del genere Homo. Oltre ad essere stata trovata nei Primati, è stata riscontrata anche negli Australopitechi. La carie è una malattia infettiva che porta alla progressiva distruzione delle strutture del dente ad opera dell’attività litica dei microrganismi della placca, in particolare di lattobacilli e streptococchi, che decalcificano lo smalto o la dentina, idrolizzandoli a pH compresi tra 4 e 5,5. quindi la presenza di placca e i carboidrati nella dieta (che abbassano il pH nella bocca) sono prerequisiti fondamentali per lo sviluppo della patologia ma non è detto che essa si sviluppi sempre e comunque. Alcuni individui sono più suscettibili di altri, che sembrano invece naturalmente resistenti alla malattia. Un esempio di carie La carie si sviluppa quando la demineralizzazione del dente, causata all’acidità, non viene sufficientemente compensata dalla rimineralizzazione, e può manifestarsi dovunque ci sia placca particolarmente ad opera di streptococchi. Compaiono inizialmente zone più chiare sullo smalto, che è più poroso a causa della demineralizzazione. Esse possono rimanere stabili o rimineralizzarsi oppure trasformarsi in piccole cavità che si estendono sempre più all’interno portando anche alla distruzione totale del dente e all’esposizione della cavità pulpare con successive infezioni e ascessi. Una una malattia che colpisce l’apparato di sostegno del dente è la piorrea (parodontite cronica). Viene colpita per prima la gengiva, poi i legamenti con l’osso e il cemento; ne viene coinvolta la gengiva che si infiamma (gengivite) sia per opera dei batteri della placca, sia per depositi salini quali il tartaro e residui di cibo. Un po’ alla volta la gengiva si distacca dal dente che “perde ancoraggio” e tende a cadere.

L’alba della medicina rigenerativa Le cellule staminali embrionali sono potenzialmente in grado di rigenerare ogni tessuto dell’organismo adulto, e quindi controllarne appieno i processi di sviluppo significherebbe di fatto avere una fonte infinita di tessuti per la cura delle malattie degenerative o di importanti lesioni del sistema nervoso centrale, nonché delle cellule che in vitro possono replicare qualsiasi tipo di malattia e costituire un perfetto modello sperimentale. Le promesse terapeutiche sono tuttavia ancora piuttosto remote. Diversi studi in fase preliminare indicano la possibilità di utilizzarle nella clinica, ma i timori per il loro comportamento sul lungo periodo permangono.

Il principale limite al loro utilizzo, al di là delle questioni bioetiche è che il loro grande potenziale è un’arma a doppio taglio, che le rende difficili da controllare e quindi suscettibili di trasformarsi in cellule tumorali. I problemi etici posti dalle cellule staminali embrionali sono stati superati dalle cosiddette cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC). Queste sono cellule sono state ottenute dal gruppo di Shinya Yamanaka a Kyoto prima nel topo poi nella nostra specie, rispettivamente nel 2006 e nel 2007, grazie all’espressione di quattro geni specifici (Oct3/4, Sox2, c-myc e Klf4), e praticando la transfezione con un virus. Successivamente, è stato dimostrato che è possibile ottenere lo stesso risultato con ripetuti trattamenti con proteine specifiche, che imitano l’attivazione di questi geni. Yamanaka nel 2012 è stato premiato con il Nobel per questi studi fondamentali per oltrepassare gli ostacoli bioetici, in quanto consentono di ottenere cellule pluripotenti senza distruggere gli embrioni. Rimangono tuttavia da fugare i dubbi sulla sicurezza di queste cellule, che hanno come le cellule staminali embrionali, un’alta propensione a formare tumori. Inoltre, se vengono ottenute grazie a una transfezione virale, potrebbero portare all’attivazione di geni patogeni. Le strategie di silenziamento di questi geni saranno cruciali per introdurre le iPSC nella clinica. Ad oggi, le loro potenzialità sono state dimostrate in modelli animali, ma le applicazioni negli umani sono ancora lontane.

Come le ESC, sono al momento da considerare più uno strumento sperimentale (per la farmacologia per esempio) che un mezzo terapeutico. Alle cellule pluripotenti, native o indotte, fanno da contraltare le cellule staminali cosiddette adulte, o somatiche, che hanno già percorso una prima parte del processo di differenziamento, ma hanno ancora la possibilità di differenziarsi in un numero limitato di cellule. Questo tipo di staminali viene estratto direttamente dai tessuti dell’organismo adulto, senza quindi la distruzione degli embrioni. Rintracciate praticamente in ogni distretto corporeo, sono alla base del rinnovamento fisiologico più o meno rapido dei diversi tessuti. La loro limitata capacità proliferativa le rende relativamente sicure nell’uso clinico, ma la loro limitata plasticità ne inficia l’uso. Non sempre infatti le cellule staminali di un tessuto, se reinfuse in un paziente, riescono a differenziare in tutte le cellule necessarie a una rigenerazione completa. Il controllo di questi processi è all’oggi ancora estremamente limitato, anche per le cellule meglio caratterizzate.

Il primo esempio di terapia con cellule staminali, usato da decenni, è il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, detto anche trapianto di midollo osseo. In questa procedura, il midollo viene prelevato dal donatore, e da questo tessuto si prelevano le cellule staminali, per reinfonderle nel paziente ricevente. Nonostante queste cellule siano note e utilizzate da molto tempo, l’espansione in vitro di questo particolare tipo cellulare (che garantirebbe una maggiore efficacia ai trapianti) continua ad essere estremamente difficile. Un’altra applicazione efficace della terapia cellulare si basa sull’uso delle cellule staminali della pelle, messo a punto da Howard Green nel 1983 per il trattamento dei grandi ustionati. Cellule staminali sono state utilizzate anche da Michele De Luca e Graziella Pellegrini per trattare i pazienti la cui cornea è stata danneggiata da ustioni chimiche estese. Applicazioni più spettacolari, ma comunque ancora lontane dalla clinica vengono dalla cosiddetta ingegneria dei tessuti. In questo campo ci si sta attrezzando per produrre interi organi, nella loro intera struttura tridimensionale, e alcuni risultati preliminari ne hanno mostrato la fattibilità.

Tuttavia, è ancora lungo il percorso per arrivare a un loro utilizzo terapeutico, dovendo superare i problemi legati all’inserimento fisiologicamente funzionale degli organi prodotti all’interno dell’organismo. Molta attenzione hanno ricevuto anche le cellule staminali mesenchimali (dette anche stromali), prelevate da diversi tessuti (sangue del cordone ombelicale, tessuto adiposo, midollo osseo), e che normalmente si differenziano in cartilagine, osso e adipe. Diverse pubblicazioni hanno mostrato dati controversi sulla plasticità di queste cellule, ipotizzando la loro trasformazione in cellule muscolari e neuroni, anche se questi risultati non sono stati confermati. Queste cellule si sono dimostrate attive nel rilasciare fattori di crescita e citochine capaci di indurre effetti importanti: stimolano l’angiogenesi, rallentano i processi di morte cellulare e contrastano i processi infiammatori. I risultati ottenuti in alcune sperimentazioni in vivo sarebbero da attribuire a queste caratteristiche, e non esistono prove di una loro plasticità nel differenziamento.

 

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